Размер:
A A A
Цвет: C C C
Изображения Вкл. Выкл.
Обычная версия сайта

Регенерация или фиброз?

Регенерация или фиброз? 03.11.2022

Регенерация или фиброз?

Интересные новости от итальянских ученых

 Роль альвеолярных эпителиальных клеток в патогенезе идиопатического легочного фиброза.


В последние годы активно выдвигается теория о значимости альвеолярного эпителия в патогенезе идиопатического легочного фиброза (ИЛФ).  

При повторяющихся микротравмах альвеолоциты II типа (AЦ II) не способны поддерживать физиологическую регенерацию легких, а также создают условия для  эпителиально–мезенхимального перехода в сторону фиброза, а не регенерации.


Наиболее важные механизмы, участвующие в патогенезе ИЛФ:

  • Эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМТ) как немезенхимальный источник фиброза.  ЭМТ - биологический процесс, при котором эпителиальные клетки теряют контактную адгезию и апикально-базальную полярность, приобретая мезенхимальные особенности, такие как инвазия, миграция и секреция компонентов внеклеточного матрикса. Было замечено, что данный переход способствует раннему развитию интерстициального фиброза посредством паракринной сигнализации, направленной от альвеолярного эпителия к нижележащим фибробластам, индуцируя их активацию в миофибробласты.  Авторы показали, что сигнальный путь рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), активирует транскрипционный фактор ZEB1, который не только участвует в ЭМТ, но и контролирует выработку медиаторов фиброза.
  • Роль AЦ II в развитии ИЛФ. Легкие больных ИЛФ демонстрируют аберрантно активированный легочный эпителий, в котором дисфункциональные клетки AЦ II могут продуцировать медиаторы миграции фибробластов, а также высвобождать TGF-β и рекрутировать воспалительные клетки, что приводит к пролиферации фибробластов и трансформации их в миофибробласты.
  • Роль внеклеточного матрикса (ВКМ) в возникновении и прогрессировании ИЛФ. В легких человека ВКМ в основном состоит из коллагена типа I, эластинов, ламининов и коллагена IV, которые составляют основную часть базальной пластинки альвеолярного эпителия и дыхательных путей соответственно. Было показано, что легкие с ИЛФ характеризуются дезорганизованными волокнами матрикса с полным разрушением базальной пластинки альвеолярного эпителия.

Также было обнаружено, что коллагены III (COL3A1) и VI (COL6A1) значительно повышены в легких у человека с ИЛФ. Все эти данные свидетельствуют о том, что существует тесная связь между повышенной жесткостью ВКМ и дифференцировкой фибробластов.


Причины дисфункции AЦ II

  • Старение. Стареющие клетки AII секретируют высокие уровни факторов роста, цитокинов и хемокинов, которые способствуют аномальной дифференцировке миофибробластов и стойкому ремоделированию. Клетки, очищенные от пациентов с ИЛФ, демонстрируют высокие уровни маркеров старения p21 и p16.
  • Факторы окружающей среды
  • Генетические детерминанты


Регенеративный потенциал AЦ II

В ответ на повреждение клетки AЦ II быстро пролиферируют и трансдифференцируются в клетки AЦ I для восстановления нормальной функции легких. Процесс трансдифференцировки между клетками ATII и ATI остается неясным.

Предполагается, что ниша, в которой находятся клетки AЦ II, определяет их судьбу дифференцировки в клетки AЦ I. Следовательно, судьба субпопуляции стволовых клеток клеток AЦ II контролируется на молекулярном уровне посредством передачи сигналов Wnt. Это происходит, когда клетки AЦ II находятся в тесном контакте с фибробластами ниши, которые экспрессируют Wnt5a.

Недавно впервые была обнаружена новая популяция клеток-предшественников AЦ II, получившая название RAS-клеток. Популяция клеток RAS описывается как дистальная ниша-предшественник легкого, которая быстро дифференцируется в клетки AЦ II под строгим контролем сигнальных путей Notch и Wnt. RAS - клетки (SCGB3A2+) обнаруживаются в проксимальном отделе верхних дыхательных путей, локализуясь в непосредственной близости от дыхательных бронхиол.


Использование AЦ II для лечения ИЛФ

В доклинические исследования, было показано, что интратрахеальная трансплантация клеток AT II может инвертировать течение фиброза легких, эффективно уменьшая отложение коллагена и восстанавливая уровни SPC в моделях ИЛФ на животных.  Однако этот терапевтический подход ограничен доступностью доноров первичных клеток и, следовательно, нецелесообразен для масштабирования до уровня крупных рандомизированных клинических испытаний.

Чтобы преодолеть эту проблему, использование индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) в качестве источника клеток AЦ II может представлять собой жизнеспособную альтернативу.


Разработка новых методов лечения ИЛФ

Основная идея разработки нового похода в лечении идиопатического легочного фиброза лежит в стимуляции физиологических процессов альвеолярной регенерации. Прорегенеративная терапия легких является амбициозной целью, для достижения которой необходимо приложить значительные научные усилия, чтобы:

  • Получить лучшее представление о взаимодействии между клетками AЦ II и фибробластами во время прогрессирования фиброза с целью выявления новых лекарственных мишеней
  • Систематически анализировать молекулярные механизмы физиологической регенерации легких, вызванной AЦ II, чтобы найти новые мишени для разработки эффективных методов регенеративной терапии;
  • Бороться с заболеванием, одновременно блокируя прогрессирование фиброза и способствуя регенерации альвеол;

По этой причине терапевтические стратегии должны быть направлены не только на стабилизацию или замедление течения заболевания, но и на реверс  болезни, путем открытия новых эффективных методов лечения, способствующих регенерации альвеол.

Ссылка на оригинальную статью https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9266271/
Обратная связь